Estudo nos EUA testará se combinações de drogas podem acabar com tumores

O governo dos EUA está lançando um amplo esforço para estudar se a combinação de duas drogas combinadas com pontos fracos moleculares no tumor de um paciente funcionará melhor para eliminar o câncer do que uma única droga.

Embora as combinações de medicamentos contra o câncer não sejam novidade, o estudo ComboMATCH do Instituto Nacional do Câncer (NCI) anunciado formalmente hoje exige evidências rigorosas incomuns - na forma de dados mostrando que os pares de medicamentos encolhem tumores em camundongos - antes de permitir que eles passem para testes clínicos. O esforço também aproveitará as extensas redes clínicas do NCI para encontrar pacientes cujos tumores têm mutações raras que podem ser alvos.

Essa estrutura "nos permitirá explorar muitas novas combinações de drogas interessantes", diz o oncologista Roisin O'Cearbhaill do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, um dos líderes do ComboMATCH.

O projeto segue o NCI-MATCH, um esforço lançado em 2015 em meio a muito entusiasmo pela ideia de sequenciar o tumor de um paciente com câncer para detectar mutações-chave que podem estar impulsionando a replicação celular descontrolada – como um gene mutante que codifica uma proteína de crescimento hiperativa. O paciente poderia então receber um medicamento que bloqueasse essa proteína problemática.

Antes desse esforço, alguns desses medicamentos "direcionados" haviam sido aprovados para cânceres específicos, como leucemia e tumores de mama. O NCI-MATCH esperava adicionar mais testando compostos compatíveis não com o tipo amplo de câncer de um paciente, mas com o perfil genético individual de seu tumor e um alvo de proteína resultante. Desde então, o sequenciamento de tumores tornou-se parte da rotina dos cuidados de muitos pacientes com câncer.

Em um sucesso, os dados do NCI-MATCH ajudaram a levar à aprovação regulatória dos EUA no ano passado para um tratamento (por acaso, uma combinação de drogas) para tumores sólidos portadores de uma mutação específica que altera uma proteína chamada BRAF que sinaliza o crescimento das células.

Mas tais sucessos foram raros e os resultados do NCI-MATCH em geral foram desanimadores. Apenas cerca de 18% dos 6.000 participantes rastreados tinham uma mutação que poderia ser combinada com um medicamento existente, e em apenas seis dos 27 ensaios de medicamentos únicos os pacientes com câncer melhoraram o suficiente ou viveram mais do que o esperado para atingir a barra de sucesso do projeto.

Isso ocorre principalmente porque os tumores que encolhem quando tratados com uma única terapia direcionada eventualmente começam a crescer novamente, à medida que algumas células cancerígenas resistentes a drogas pré-existentes ou recém-desenvolvidas, ou "clones", se expandem e assumem o controle de um tumor. “A abordagem de um tumor-um gene-um medicamento simplificou demais a biologia do câncer e não levou em conta a heterogeneidade do tumor, a evolução clonal ou outros mecanismos de resistência”, escreveram os líderes do ComboMATCH em um artigo de abril.

Desde que o NCI-MATCH começou, as drogas que usam o sistema imunológico para eliminar os tumores obtiveram mais sucesso médico e atenção do público, às vezes mantendo o câncer sob controle por anos. Mas, apesar do ceticismo de alguns oncologistas, o NCI não está desistindo das terapias direcionadas.

Para o ComboMATCH, centenas de investigadores de cinco redes de ensaios clínicos NCI reuniram dados de experimentos de laboratório para encontrar combinações de drogas que encolheram tumores em camundongos implantados com células cancerígenas humanas cultivadas em laboratório ou pedaços de tumores humanos reais. "Acho que o rigor da evidência pré-clínica aqui é único", disse Jeffrey Moscow, da Divisão de Tratamento e Diagnóstico de Câncer do NCI, em uma coletiva de imprensa.

O projeto está começando com 12 pequenos ensaios, cada um envolvendo cerca de 30 a 200 pacientes com câncer avançado para os quais as terapias padrão falharam. Cada ensaio testará um par de medicamentos direcionados doados por empresas ou, em alguns casos, quimioterapia padrão e um medicamento direcionado. Por exemplo, um estudo co-liderado por O'Cearbhaill para um tipo específico de câncer de mama está combinando um medicamento direcionado para bloquear um hormônio que ajuda uma proteína superabundante a impulsionar o crescimento do câncer e um segundo medicamento bloqueando uma via de crescimento envolvendo uma proteína alterada de um gene chamado NF1.

Se os pesquisadores observarem indícios de melhora significativa em quanto tempo o crescimento do tumor é interrompido em comparação com apenas uma das drogas, os combos serão testados em estudos maiores.